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DCIR : une molécule qui régule l’immunité contre la tuberculose

Des chercheurs de l’Institut de pharmacologie et de biologie structurale révèlent le rôle crucial d’une protéine, DCIR, exprimée par les cellules dendritiques dans le contrôle de la réponse immunitaire contre le bacille de la tuberculose. Ces résultats, publiés le 9 janvier 2017 dans la revue PNAS, permettent d’envisager le développement de composés visant à moduler l’immunité et l’inflammation au cours du traitement de la tuberculose et d’autres maladies inflammatoires.

Les cellules dendritiques sont des cellules immunitaires dont une des principales fonctions est de stimuler la différentiation des lymphocytes dans les organes lymphoïdes comme les ganglions lymphatiques. Au cours de l’infection par le bacille de la tuberculose, les cellules dendritiques activent, par le biais de la production d’une molécule, l’interleukine-12 (IL-12), des lymphocytes T dits « helper de type 1 » (Th1) qui produisent de l’interféron-gamma. L’interféron-gamma a la propriété d’activer les macrophages infectés par le bacille pour en assurer le contrôle. Ces lymphocytes sont donc requis pour protéger contre la maladie, cependant leur activation incontrôlée peut entrainer une destruction inflammatoire du tissu pulmonaire.

 

Les chercheurs ont découvert qu’une protéine exprimée à la surface des cellules dendritiques, la protéine DCIR, est requise pour limiter la production d’IL-12 et la différentiation des lymphocytes Th1 en promouvant l’action d’autres types d’interférons, les interférons de type I, qui inhibent la production d’IL-12. Des cellules dendritiques déficientes pour DCIR répondent moins bien aux interférons de type I, produisent davantage d’IL-12 et induisent la différenciation de plus de lymphocytes Th1.

Ainsi des souris qui n’expriment pas DCIR développent plus de lymphocytes Th1 quand elles sont infectées par le bacille de la tuberculose, ce qui a pour conséquence de limiter la prolifération du pathogène mais également d’augmenter l’inflammation pulmonaire. Les chercheurs ont généralisé cette découverte en montrant que la vaccination de souris déficientes pour DCIR avec un antigène modèle, l’ovalbumine, entraine également la production de plus de lymphocytes Th1 spécifiques de cet antigène.

 

Les conséquences de ce travail vont, de ce fait, bien au-delà de la tuberculose. On peut envisager que des petites molécules capables de stimuler DCIR ou au contraire de l’inhiber pourraient être utilisées pour stimuler une réponse Th1 quand elle est nécessaire ou pour limiter une inflammation quand elle est excessive, et ce, aussi bien dans le contexte de la tuberculose que d’autres pathologies inflammatoires, infectieuses ou non. Ces résultats pourraient également expliquer pourquoi des souris n’exprimant pas DCIR développent plus de maladies auto-immunes, comme l’encéphalite auto-immune expérimentale, un modèle de la sclérose en plaque, ou des dégradations osseuses liées à l’âge. Manipuler DCIR à l’aide de composés chimiques pourrait donc également s’avérer utile dans le contexte de ces maladies.

 

 

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Figure : A. Dans les cellules dendritiques, M. tuberculosis stimule la production d’interleukine-12 (IL-12) par l’intermédiaire du facteur de transcription NF-κB. La production d’IL-12, qui stimule la prolifération de lymphocytes Th1 producteurs d’interféron-gamma, est limitée par les interférons de type I. Ces interférons agissent sur les cellules dendritiques par l’intermédiaire d’un récepteur, IFNAR dont l’activité est stimulée par DCIR. B. En absence de DCIR, l’action du récepteur IFNAR est diminuée, ce qui conduit à une production d’IL-12 et de lymphocytes Th1 accrue. ©Olivier Neyrolles

 

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Contact
Olivier Neyrolles
Institut de Pharmacologie et de Biologie Structurale
CNRS UMR 5089 - Université Paul Sabatier

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Tel. 05 61 17 54 75 
E-mail olivier.neyrolles@ipbs.fr