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Deux nouveaux pompiers moléculaires pour éteindre le choc septique bactérien

Les sepsis infectieux sont caractérisés par un emballement du système immunitaire suite à une infection. Ils sont responsables de plus de 6 millions de décès chaque année dans le monde. Alors qu’il existe plusieurs types d’agents infectieux (bactéries, virus, parasites ou champignons) capables d’induire le sepsis, il n’existe pas de traitement généralisable encore efficace contre cette pathologie. En étudiant les causes de sepsis bactériens, des chercheurs de l’IPBS-Toulouse (CNRS, Université Toulouse III-Paul Sabatier), en collaboration avec d’autres équipes internationales, proposent un concept nouveau selon lequel la mortalité dans le sepsis infectieux serait due à l’explosion d’une mort cellulaire essentielle à notre organisme en temps normal. Ces résultats sont publiés dans la revue EMBO Reports le 30 octobre 2020.

 

L’équipe d’Etienne Meunier à l’IPBS-Toulouse a découvert que nos cellules possèdent des protéines, appelées Gate-16 et Irgm2, capables d’empêcher nos cellules de mourir de manière anarchique au cours d’une infection bactérienne ; ces protéines permettent ainsi à la fois de protéger l’intégrité de nos tissus et organes, comme le foie ou le poumon, et d’empêcher la dérégulation du système immunitaire qui se caractérise par ce que l’on appelle « l’orage cytokinique ». Ainsi, des souris déficientes pour la protéine Irgm2 sont extrêmement susceptibles au choc septique bactérien du fait de la mise en place incontrôlée d’une mort cellulaire particulière appelée « pyroptose », responsable de l’initiation du choc septique létal. Enfin, l’inactivation de la protéine responsable de cette mort, nommée caspase-11, protège les souris déficientes en Irgm2 contre un choc septique bactérien. De façon remarquable, une découverte similaire a été faite de façon concomitante par l’équipe d’E. Meunier et celle de Jorn Coers aux États-Unis1, les deux études étant publiées dans le même numéro de EMBO Reports.


La mise en évidence du rôle central de la mort cellulaire dérégulée comme étant la cause du sepsis bactérien constitue à la fois un changement majeur dans la compréhension même du sepsis, mais aussi une source d’espoir pour le traitement de nouveaux sepsis infectieux, tel que celui induit par le nouveau coronavirus SARS-CoV-2, ou de nombreux autres agents infectieux. Ces travaux sur les bactéries sont à mettre en parallèle avec une nouvelle étude qui suggère un effet protecteur de certaines molécules inhibant les voies de mort cellulaires contre le sepsis induit par certaines souches de coronavirus2.

 

Irgm2 et Gate16 coopèrent pour calmer le sepsis. En l'absence d'Irgm2 et de Gate16, la Caspase-11 est fortement recrutée sur le lipopolysaccharide (LPS) bactérien, ce qui favorise la pyroptose non contrôlée et la maturation et la libération de cytokines IL-1, contribuant ainsi au sepsis. Au contraire, l'Irgm2 inductible par l'interféron et la protéine d'autophagie non canonique Gate16 coopèrent pour limiter le ciblage de la Caspase-11 sur les bactéries Gram-négatives.

 

Ces travaux ont été financés par le CNRS, la Fondation pour la Recherche Médicale (FRM), le programme ATIP-Avenir, le European Research Council (ERC), et la European Society for Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID).

 

Référence

Elif Eren*, Rémi Planès*, Salimata Bagayoko, Pierre-Jean Bordignon, Karima Chaoui, Audrey Hessel, Karin Santoni, Miriam Pinilla, Brice Lagrange, Odile Burlet-Schiltz, Jonathan C. Howard, Thomas Henry, Masahiro Yamamoto, Etienne Meunier. Irgm2 and Gate-16 cooperatively dampen Gram-negative bacteria-induced caspase-11 response. EMBO Reports. DOI: 10.15252/embr.202050829

Contact

Researcher IPBS: Etienne Meunier | Etienne.Meunier@ipbs.fr | @INFLAME_IPBS | 05 61 17 59 00
Press IPBS: Francoise Viala | communication@ipbs.fr | 06 01 26 52 59

 

 

 

1 Finethy, R., Dockterman, J., Kutsch, M., Orench-Rivera, N., Wallace, G., Piro, A.., Luoma, S., Haldar, A.K., Hwang, S., Martinez, J., Kuehn, M.J., Taylor, G.A., Coers, J., 2020. Dynamin-related Irgm proteins modulate LPS-induced caspase-4 activation and septic shock. EMBO Reports. DOI: 10.15252/embr.202050830
2 Rajendra Karki, Bhesh Raj Sharma, Shraddha Tuladhar, Evan Peter Williams, Lillian Zalduondo, Parimal Samir, Min Zheng, Balamurugan Sundaram, Balaji Banoth, R. K. Subbarao Malireddi, Patrick Schreiner, Geoffrey Neale, Peter Vogel, Richard Webby, Colleen Beth Jonsson, Thirumala-Devi Kanneganti. COVID-19 cytokines and the hyperactive immune response: Synergism of TNF-α and IFN-γ in triggering inflammation, tissue damage, and death. BioRxiv DOI: https://doi.org/10.1101/2020.10.29.361048