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Lutte contre la tuberculose : la structure d'une cible thérapeutique importante dévoilée

Malgré son importance comme cible thérapeutique dans la lutte contre la tuberculose, la structure de Pks13 (PolyKetide Synthase 13), une enzyme impliquée dans les dernières étapes de la biosynthèse des acides mycoliques (AM), faisait défaut. Une étude publiée dans BMC Biology révèle les premières informations structurales sur les mécanismes moléculaires de cette enzyme complexe et ouvre de nouvelles perspectives pour développer des inhibiteurs qui ciblent les interactions avec ses partenaires enzymatiques ou entre les domaines catalytiques au sein même de Pks13.

 

La biosynthèse des AMs est un talon d'Achille de Mycobacterium tuberculosis du fait de l'essentialité de ces composants parmi les espèces de Corynebacterineae. Pks13 est la condensase requise pour l'étape finale de condensation de deux longues chaînes acyles conduisant aux précurseurs des AMs. C'est une mégasynthase composée de plusieurs domaines catalytiques situés sur la même chaîne polypeptidique ; elle est modifiée post-traductionnellement sur les deux domaines protéine porteuse d'acyle (ACP), conduisant à une holo-forme. Comme pour d'autres polykétide synthases, son étude structurale a été difficile, sans doute en raison de sa flexibilité.

Afin de déchiffrer les mécanismes moléculaires de Pks13, les scientifiques ont utilisé la diffusion des rayons X aux petits angles sur la protéine entière et diverses sous-espèces moléculaires, combinée aux structures atomiques connues des domaines catalytiques de Pks13 ou d’homologues structuraux. Ces structures à haute résolution ont été localisées dans au sein de l'enzyme pleine taille, en tenant compte de sa flexibilité. À titre de comparaison, les structures à basse résolution de deux autres polykétides synthases mycobactériennes, Mas et PpsA de Mycobacterium bovis BCG, ont également été étudiées.

 

a. Organisation des domaines de Pks13. Domaines protéines porteur d’acyl (ACP): rouge; céto-synthase (KS): vert; acyl-transférase (AT), jaune; thioestérase (TE), bleu; domaine charnière (LD), cyan; charnières inter-domaines (gris). b. Conformation majoritaire du monomère de Pks13 de M. tuberculosis. Les structures à résolution atomique obtenues pour les domaines catalytiques sont superposées à l’enveloppe de la protéine pleine-taille en rose. Un pivot de flexibilité de l’enzyme se trouve à l’interface entre le « pied » et le « chapeau » de l’enzyme. © Bon & Mourey

 

Cette étude met en évidence un état monomérique et allongé de l'enzyme, les formes apo et holo étant identiques à la résolution étudiée. Cet état peut être nécessaire pour l'interaction avec les partenaires enzymatiques connus et/ou pour ajuster les longues chaînes acyles que Pks13 doit condenser. Cependant, le chargement d'un analogue de substrat sur un de ses domaines catalytiques pousse l'enzyme vers la dimérisation. Les domaines catalytiques de Pks13 sont séparés en deux régions, l’une prenant en charge la réaction de condensation proprement dite, tandis que la seconde région est impliquée dans la libération du produit, un pivot de flexibilité de l'enzyme se trouvant à l'interface. Dans l'ensemble, les informations structurales ouvrent la voie à la découverte de nouveaux médicaments avec de nouveaux mécanismes d'action, en ciblant les interactions entre Pks13 et ses partenaires enzymatiques ou entre les domaines catalytiques au sein de la Pks13 elle-même. 

Source

“Solution structure of the type I polyketide synthase Pks13 from Mycobacterium tuberculosis

Cécile Bon, Stéphanie Cabantous, Sylviane Julien, Valérie Guillet, Christian Chalut, Julie Rima, Yoann Brison, Wladimir Malaga, Angelique Sanchez-Dafun, Sabine Gavalda , Annaïk Quémard, Julien Marcoux, Geoffrey S Waldo, Christophe Guilhot, Lionel Mourey

BMC Biol. 2022 Jun 21;20(1):147. doi: 10.1186/s12915-022-01337-9

Contacts

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Lionel Mourey | lionel.mourey@ipbs.fr | +33 (0)5 61 17 54 36

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