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Pourquoi contrôler un seul promoteur quand on peut en contrôler plusieurs…

Les loci complexes chez les mammifères contiennent plusieurs gènes dont la régulation est déterminée au cours du développement ou induite par des signaux extracellulaires. Dans plusieurs cas, ces gènes sont induits sur les deux chromosomes sans que l’on sache précisément s’ils sont en compétition pour les éléments de régulation ou s’ils sont co-activés. Les chercheurs ont montré que les deux modes d’activation, compétition et co-activation, opèrent pour les gènes de la région constante des anticorps, et que c’est la nature du signal extra-cellulaire qui détermine la prévalence d’un mode sur l’autre. Cette étude est publiée dans la revue PNAS.

L’expression des loci complexes, multigéniques, chez les mammifères est souvent régulée par des éléments distants sur le chromosome qui contribuent à la spécificité de l’expression dans un tissu donné et à des stades de développement précis. Cette régulation à distance opère dans des domaines chromatiniens dynamiques et elle est déterminée au cours du développement ou induite par des signaux extracellulaires. Une des questions centrales dans le domaine de la régulation de l’expression des loci complexes concerne le mode d’activation des promoteurs de leurs gènes. Sont-ils en compétition pour les éléments de régulation ou sont-ils co-activés ?

La région constante du locus des chaînes lourdes des anticorps (locus IgH) contient plusieurs gènes inductibles dont les promoteurs, appelés promoteurs I, sont sous le contrôle d’un super-enhancer appelé 3’RR (3’ Regulatory Region). Toute tentative de définition du mode d’activation qui opère au niveau d’un chromosome, quand on analyse une population cellulaire ou même une cellule unique, se confronte au fait que les promoteurs I sont induits sur les deux chromosomes (voir Figure).

En combinant des analyses génétiques et fonctionnelles, les chercheurs ont pu montrer qu’in vivo, au niveau d’un chromosome, les promoteurs I peuvent être soit co-activés par la 3’RR, soit être en compétition pour cet élément. La localisation de ces promoteurs sur le chromosome et leur distance de la 3’RR n’ont aucune importance. Le facteur déterminant dans le choix du mode est la nature du signal d’activation.

De manière intéressante, les promoteurs I qui sont co-activés sont ceux-là même qui sont essentiellement impliqués dans les réponses immunitaires des cellules B les plus immédiates, alors que les promoteurs I en compétition sont le plus souvent impliqués dans des réponses plus tardives, nécessitant plusieurs jours pour leur déclenchement. Les deux modes opératoires pourraient donc refléter les cinétiques différentes des réponses immunitaires médiées par les cellules B.

Ces résultats ouvrent d’importantes perspectives. Sur le plan fondamental, l’élucidation des mécanismes par lesquels les signaux extracellulaires induisent la formation de boucles chromatiniennes rapprochant les promoteurs I et la 3’RR est d’une importance majeure.  Sur le plan cancérologique, il est établi que l’oncogène c-Myc transloqué dans le locus IgH tombe sous le contrôle de la 3’RR, et peut ensuite cibler d’autres gènes constants au cours d’un processus appelé commutation isotypique. Il reste à déterminer si la 3’RR co-active l’oncogène transloqué et le gène constant cible par les mêmes mécanismes.

 

 

Scheme of a rearranged IgH locus

Figure. Schéma du locus IgH murin réarrangé. Les gènes constants ont une structure similaire. Leur transcription est initiée à partir de promoteurs appelés I et est sous le contrôle d’un super-enhancer appelé 3’RR. Les promoteurs I sont induits par différents stimuli (indiqués au dessus de la figure. LPS, lipopolysaccharide ; IL4, interleukine 4 ; IFNg, interféron g ; TGFb, facteur de croissance transformant b). Une cellule B est diploïde et contient donc deux copies du chromosome portant le locus IgH. Les promoteurs I peuvent être activés sur les deux chromosomes. Pour simplifier un seul chromosome est montré. Suite à l’activation d’une cellule B par le LPS, plusieurs scénarios sont envisageables. Par exemple, la 3’RR peut activer le promoteur Iγ3 sur un chromosome et Iγ2b sur l’autre chromosome, ou Iγ3 sur un chromosome et à la fois Iγ3 et Iγ2b sur l’autre, ou les deux promoteurs sur les deux chromosomes, etc. Dans la majorité des cas, la 3’RR active les promoteurs Iγ3 et Iγ2b sur le même chromosome. © Ahmed Amine Khamlichi

Référence

Two modes of cis-activation of switch transcription by the IgH super-enhancer.
Santos JM, Braikia FZ, Oudinet C, Dauba A, and Khamlichi AA. 
Proc Natl Acad Sci USA. July 16, 2019 116 (29) 14708-14713; first published July 2, 2019 https://doi.org/10.1073/pnas.1902250116

 

Contacts

Chercheur : Ahmed Amine Khamlichi | T 05 61 17 55 22 | Ahmed.Khamlichi@ipbs.fr
Presse : Françoise Viala | T 06 01 26 52 59 | communication@ipbs.fr